“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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# l5 V  q, d/ }! `与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv

关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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  y9 W7 r8 r9 F免疫

疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

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# t! k  s1 Z/ A8 M9 _症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

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6 m" G, K8 O/ T4 i' K的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的

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应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。


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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，

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免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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) p" r+ b* l: Y5 {# ^免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异

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. e4 C6 n) Y$ k, b- ?常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+


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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。


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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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" H! z, p) X2 C- ?' ?' ?# v液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

0 I3 i6 g( k" V/ t- V叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

7 o3 y& R: I/ u' _缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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2 K& f: I0 i/ W* @0 \部重度感染患者不幸离世。

病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同

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  ]2 q4 Y) ^9 G& r时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


学评估，肿瘤明显缩小。

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病例四
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* _! p1 W% D" {: H/ ?  J7 ^3 v

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

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一线方案：卡博替尼；

二线方案：PD-1单药。


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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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2 P1 m# o9 U+ E缩小。
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病例五

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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

一线方案：白紫+卡铂+K药

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。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，

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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白


13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间


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  c& @- X/ d$ ^2 L6 t抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。

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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退

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缩，近乎CR。


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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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- w& @8 F3 V( ~9 k8 O- L可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。

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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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5 K9 X6 N& L( w5 z, v% k8 w# @到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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, u' m. K' C" v, f影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室

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5 F' N/ c3 w$ g. R* u0 e- Y. R2 F查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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" \* ^+ ?1 x- Q- w也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效


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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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/ N0 k: E, E/ l$ o, P* f3 E疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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6 ]# H( A3 h  S% `/ p) ^, f: V4 B, [
) r, C/ `: q, a2 [并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到


标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
+ S! w! s6 v/ s1 K+ X7 z4 T! ^

: h+ H* m/ N6 f( o, z+ P: M2 Z疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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2 T! _/ S9 y0 `! A( Z+ r

参考文献：
9 \* h9 R/ e0 t5 |7 f) y, R% [
1 E3 b, B' M4 w0 e4 k0 t4 B

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

9 p/ v* @1 T/ z2 R* u6 B# R

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

+ ?2 u9 E+ B2 x9 `9 _1 o8 L

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events
5 |4 b/ ]# v% K8 v. A

associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

0 ?* h5 D' y2 d4 ^/ L

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,


Vol.22, No.10

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-



reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

/ s: z4 O. V2 f! F# n
. O; q( A4 ^4 fshows.medpagetoday.December 06, 2019.

% X" B3 D" [5 K6 q5 e) e& M: {

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
2 q7 X5 T# e3 W3 x3 F' j. A1 x5 U
+ u0 N, m1 _9 ]7 D
. N  ]* B4 V3 z0 W5 @; F

免责声明：
! u* i3 P; q1 k# ~5 ^0 k+ X8 N
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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