Siglec-15属于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族。在正常情况下Siglec-15以极低水平表达在很多人和小鼠各种组织各种细胞中，但Siglec-15与PD-1类似，在多种肿瘤细胞中含量明显增加，例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。
/ n m! n( @( V3 P' x) I这就暗示Siglec-15和PD-1一样，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标。
, } E; W" A# C! q如果抑制住Siglec-15，能抑制肿瘤细胞的生长吗？
1 K: F# F' v& j! M/ a4 r" c( P( h
为了验证这个答案，研究人员将肿瘤细胞接种到Siglec-15基因敲除小鼠体内，发现这些小鼠的肿瘤生长缓慢，生存期延长，CD8+T细胞，NK细胞的浸润也相应增多。
. k0 L# k1 W+ E& k+ ], z l! @. f. h
; o4 l4 [5 K% w' D7 }5 e0 f0 _
他们将抗Siglec-15单克隆抗体用在多种小鼠肿瘤模型中，发现抗体可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用，进而提高体内抗肿瘤免疫反应。这就证明了Siglec-15作为免疫治疗新靶标的可行性！
0 j% ^+ G- O* P/ R, e
Siglec-15单抗初入临床，
1例完全缓解已持续了近一年
4 }/ n, l9 u. Z9 t" ISiglec-15单抗不仅仅发展到动物实验阶段，目前已经进入人体临床试验阶段，人源化Siglec-15抗体的代号为NC318。
& I" ?; I( x8 ~; d, i+ H
近期，SITC（癌症免疫治疗学会年会）摘要中公布了这种新型免疫药物的最新数据。
# T! I |) L: g6 p/ y/ {1 T/ S" ]3 F
NC318-01是一项多中心、first-in-human、1/2期、开放标签、非随机的研究，以确定安全性和耐受性，确定最大耐受剂量或药理活性剂量，并评估NC318的初步疗效。
* [' U+ F3 ~1 Z, J' A
6 M9 c( z0 f' t' `/ c4 |截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC-318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。入组的患者平均接受过4种前期疗法的治疗，而且都对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性。
5 h! g. V4 x1 t# i u
49名患者中包括13名NSCLC患者，其中10名患者可用于评估疗效。
/ f6 e( R! u2 [+ j, I% f. Z* c7 j
5 F( V L( T7 n# D8 |- ~6 P
1名患者肿瘤病灶完全消失，且NC318作用持久，疗效已经维持了41周，目前用药时间已达55周。值得注意的是，该患者仅接受最小剂量8mg，就能达到完全响应的水平。
' p$ c! u) x j7 d' G7 p
5 c4 X, U! O% A, B( Q. d
1名患者肿瘤病灶显著缩小，接受NC318 治疗的16周后，肿瘤体积已缩小超过三分之二，缩小的持续时间已超过15周，用药已达28周。4例患者疾病稳定，肿瘤病灶未出现显著增大，目前仍在积极用药中。
! p( l- `/ Z+ q2 a# K3 l5 \
NC318从8mg至1600mg的剂量梯度下均表现出良好的安全性和耐受性，仅4例患者出现3-4级不良事件，安全性与其他获批的免疫药物一致。
4 Y3 f0 ?" @$ l
3 V' f' t5 ?+ i- W' \6 ^8 y# `2 ^0 F! B
总体上NC318的疾病控制率达60%，总有效率为20%。疗效无剂量相关性。NC318的结果与PD-1和PD-L1抑制剂的1期数据相似。
- [* Z: K/ o' E6 ^7 x& M
例如，在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布的1b期临床数据显示，默沙东PD-1单抗Keytruda(K药)在NSCLC患者中的ORR为9-33%，DCR为40-70%；而百时美施贵宝PD-1单抗Opdivo(O药)在NSCLC患者中的ORR为22-50%，DCR为24-45%。
! ~9 O2 u. y5 ]5 c" a- h/ \2 _
值得注意的是，在NSCLC中，Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠，而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。
7 g8 _/ i, o3 H6 u& x" y, K8 t
这意味着，对于PD-L1低表达的患者，虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想，但大有可能是Siglec-15高表达人群，用Siglec-15单抗治疗可起效。Siglec-15单抗为PD-1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法，扩大了免疫治疗获益人群。
+ w* N9 Y7 w8 c0 m
另一方面，小鼠研究显示，PD-1抗体与siglec-15抗体联合治疗能有更佳的疗效，在下图的四个分组的小鼠中，联合治疗组小鼠的肿瘤体积最小，在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。
3 B- U$ z ]- ~1 ]- f
0 R/ ?$ E, q: Z% E3 N% p/ s
我们也期待未来能够开展相关的临床试验，让免疫疗法惠及更多的患者。
L( c, W6 S. F5 Y
NC318单抗的横空出世，很可能填补现阶段的治疗空白，为那些对PD-1免疫疗法耐药的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗选择。如果NC318的临床试验结果一直保持如此乐观的话，将有可能成为下一个免疫治疗的明星药物。
9 e5 V s5 x/ o1 s3 K" F0 Q
预计I期临床试验在2020年第4季度全部结束，II期临床试验在2021年5月完成。
8 w1 c9 \) Q) W
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
