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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
1 N$ E7 t/ P* H& h+ ^) S! u4 mCancer Discov. Aug 2015 ' F$ E* J3 g3 o/ A9 `
摘要
9 j$ W" P$ [9 U0 b3 o: C1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
1 N# b+ o2 p8 U* x% v, W0 l, g2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好 2 C* B9 p3 j5 W% H9 G8 s" {9 n
3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
; V. }' [( k; y' X4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 - h9 a% M: p. j
背景 / d, U/ E' H$ f3 V
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
5 V w- N: Y- m) W! r2 J `* o2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 1 @& D" V- P1 x7 f6 E
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变 b9 |/ h1 q- c7 _! y
3 r% a5 m: _9 ]; e9 }. EMulti-tumor regions 5 U+ q& e+ r& I- C4 w0 M% q, f4 q
方法
' `$ U, v! ~6 i9 ]5 w! Y
7 y! }8 V3 b5 p3 I
结果——体细胞突变的瘤内异质性* H5 R4 o# H; \0 V( W
以EAC005患者为例 4 i+ t0 d- m( K( V0 N
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： 3 o; |4 k& `1 h6 `
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位 + i0 C6 L5 x! l# ]1 z) B
2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
. T; B* v; G; k- E4 L3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
- y0 d s$ {5 C' |( o' m3 G4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 + _8 S) o3 R: Y- \. B" R
后三类均属heterogenous突变
! ?9 n8 q4 _2 _3 }$ E+ f0 B
/ p3 J$ ~( U! |5 G" I& Z* Y
其余7例患者的进化分析 t+ {. L6 f3 S, B* L2 C3 T
( k$ K( e. y9 ], r% R
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 0 M! g: U- W% x/ P
9 }# \3 [- m& j! `# |2 Q; z为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。 - P: X; Y+ j) W. U) V0 T. R
% E7 g; {1 y5 O3 v+ Y
结果显示：
% K6 ]: `5 r, A3 S1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
" w6 h4 |2 g% v8 \1 L2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
5 ^. X0 z4 r5 y. s$ Q
. H8 E7 l, Y1 R4 VM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 ) w. p: Z8 z+ K) U1 ^
1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 ) k+ }2 p1 v9 m) p
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 % X O: G5 j$ N! ^9 y1 W
结果——突变频谱的时空解析
* L6 s5 X W- D
1 ^0 A, K2 M! z5 j5 a7 T
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 ' a, `. q0 W j- ^6 Q
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 8 V& H& P4 k$ T, C0 G! k9 N
' q o5 s' u/ H3 K) O接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多 % E' \0 N- x' a- y' f
- l: M2 M e5 w, x- |# T8 M本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
- [+ ? l+ B8 e2 k5 H) ]. W9 ?) p0 }& `讨论& D3 B- ]' ]5 t8 k9 z, h. r
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 : {& x7 h$ n+ L5 `; E) x8 Z1 W
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 ( |8 m, w U% U3 m* ~% ]
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点
" q; ?$ R! \5 ^; \/ s3 O0 O4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 0 R& a) h# t3 B. ]3 v" x2 p% X
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