关于ALK crizotinib 耐药的选择
有病友询问, 简单摘要如下. 有时间再细写.1. 两篇比较有指导意义的文献在附件里.
2. crizotinib 耐药大致有几种常见情况.
a. 继发突变. 有很多种. 突变不同对后续药物反应各异.
b. 其他通路激活, 比如EGFR.
3. 如果AP26113的副作用不大, 理论上讲直接上AP26113比先上crizotinib会好.
4. 二代ALK inhibitor, 如AP26113对crizotinib耐药突变有效, 但预期有效时间恐怕不会太长.
5. HSP90 inhibitor, 如17-DMAG等可为备选. 接着慢慢写, 先写crizotinib耐药, 后面再写原发耐药.
1. 如果是EGFR激活导致的耐药, 可以尝试克和特罗凯合用.
2. ALK继发突变有很多种. 这些突变对crizotinib结合ALK有影响. 因为crizotinib本身结合就不是很强, 所以一旦突变就失效了. AP26113结构上和crizotinib不一样. 一是结合更好, 二是很多突变对其结合影响不大. 虽说如此, 毕竟影响还是有的. 尤其是某些突变导致突变后的ALK致癌性增强, 从另一方面减低了有效率. 这也是为什么预期AP26113对有些耐药可能不会长期有效. 此外, TAE684没有进入临床. 原因多样, 不详述了.
3. HSP90抑制对ALK在体外和动物实验效果显著. 其原理和crizotnib完全不同. HSP90抑制导致ALK降解以达到治疗目的. 这也就决定了这种方法对野生ALK和crizotinib耐药突变ALK无差别. 不过这个药临床应用有一定问题, 主要是药代动力的问题. 所以有效率仍然不太确定. HSP90药副作用太大。 不错 学习一下 感谢楼主
1）我家克耐药后试过克+特，无效。以后其他克耐药的病友也可以试试。
2）AP26113应该是好药。但是AP或者LDK378耐药后下一步目前还没有什么出路。。。
3）HSP90确实还不太敢试
4）我很期待TSR－011，楼主有信息吗？ 没察到TSR-011的文献. 您能查到实验数据的话, 可以分析以下. 总的来说, 还是那句话, 不同突变对不同药物的敏感度都不同. 举个具体例子, F1174 突变, TAE684有效时间可能会很短, 虽然初始效果仍然不错. 这个结果还没发表, 还有其他一些相关工作也在进行中.
从目前已知的研究结果看, 除了二代ALK抑制计, 就只有HSP90抑制最靠谱了. 其他有可能的应该是, BKM120+AZD6244, 但估计毒性比HSP90也不小, 效果还更差.
还有一些没试过的选择, 完全是赌博的, 比如, JQ1, PD1抗体, 还有EZH2 inhibitor. 没有人实验过, 但理论上有一定可能. 还有就是如果你相信Engelman paper里说的ckit的话, 也可以试一下AP26113+gleevec.
TAE684不建议搞. 谣传说做狗实验的时候狗死了, 所以停止研发. 也有内部人说是有off target effects. 虽然都不是确定的消息(我个人认为是他们做狗实验的时候给药方式不对), 但风险太大, 不试也罢. 感谢楼主.一旦AP耐药,我就指望化疗后能回克了... godblessmymum 发表于 2013-3-14 20:02 static/image/common/back.gif
感谢楼主.一旦AP耐药,我就指望化疗后能回克了...
你家看来AP有效了，恭喜。 ttl321 发表于 2013-3-14 23:52 static/image/common/back.gif
你家看来AP有效了，恭喜。
谢谢！