ASCO第五天 (2) | ALK一线治疗变天，循环用药三年又三年
本帖最后由 Haalthy 于 2017-6-9 18:23 编辑ASCO 2017 新锐ALK靶向药
ASCO即美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）成立于1964年，是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务。
近10年来以吉非替尼、克唑替尼为代表的第一代EGFR、ALK靶向药统治了非小细胞肺癌突变人群的一线治疗，提供了10个月左右的中位无进展生存期（mPFS）。
近几年来以奥希替尼、艾乐替尼为代表的新一代靶向药已经在二线治疗站稳脚跟，并开展与第一代靶向药头对头比较研究，向一线治疗发起冲击，而达可替尼则直接向一线冲击，疗效超越一代EGFR靶向药，大有问鼎一线治疗之势。这些新药物很可能改变现有靶向药应用次序，有可能把患者持续应用靶向药时间普遍提高到20个月以上。
新锐ALK靶向药
1、洛拉替尼
（图为：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、洛拉替尼的主要研发医生Dr. Ou）
ALK靶向药耐药的两个重要原因：一是ALK二次突变引起耐药，二是无法有效突破血脑屏障，导致脑转。洛拉替尼是一种口服ALK、ROS1抑制剂，对目前已知ALK二次突变均有较好的抑制作用。
图表中：
绿色代表对相关突变高效抑制
橙色代表抑制较弱
红色代表抑制极弱
黄框部分就是洛拉替尼的数据，全面高效抑制各种ALK二次突变
洛拉替尼治疗克唑替尼耐药的患者有效率达到57.1%，12周疾病控制率71.4%。
洛拉替尼颅内有效率48.1%，12周颅内疾病控制率75%。
洛拉替尼治疗ALK靶向药耐药的患者持续有效时间在200天以上。
洛拉替尼针对ALK靶向药耐药原因，对经过重度ALK靶向治疗和脑转患者均显示出确切的疗效。
洛拉替尼最常见的副作用是高血脂症，通过降脂药即可控制。认知障碍总体温和，通过剂量调节可以迅速恢复正常。副作用引起的永久停药并不常见。
洛拉替尼对照克唑替尼一线治疗ALK阳性的3期临床试验已经开始招募。
2、艾乐替尼
（图为：Alice Tsang Shaw）
艾乐替尼已被批准用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性患者，今年ASCO上发布了艾乐替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC头对头研究的详细资料。
艾乐替尼独立评审的mPFS是克唑替尼一倍以上（25.7个月VS 10.4）,优势毋庸置疑。
无论是否脑转，艾乐替尼mPFS均远超克唑替尼。
艾乐替尼12个月CNS进展率远低于克唑替尼（9.4% VS 41.4%），颅内控制力强大。
总生存期数据未成熟，但我们可以看到两者生存期曲线已经明显分开，艾乐替尼取胜毫无悬念。
副作用方面，无论发生率和严重程度艾乐替尼均远低于克唑替尼。毫无疑问，ALK阳性患者一线治疗的新标准药物就是艾乐替尼。
3、循环用药，持续靶向治疗3年以上？
不同ALK靶向药对不同ALK二次突变抑制力度不一样，利用这个特点循环使用不同ALK靶向药理论上可以极大延长mPFS，目前艾乐替尼一线mPFS已经超过25个月，艾乐替尼耐药后洛拉替尼可以抑制艾乐替尼耐药突变，又可以争取mPFS 5个月以上，而克唑替尼又可以抑制洛拉替尼耐药突变，如此循环ALK阳性患者持续靶向治疗3年以上不是梦想。
科学家还提醒我们，涵盖ALK、ROS1、NTRK多靶点药物TPX-0005有可能在一线治疗上优于现有的ALK靶向药，让我们拭目以待。
结语
新一代药物已经登上NSCLC一线治疗舞台，极大延长患者的中位无进展生存期，调整优化用药次序，可以把药物疗效发挥到极致，大部分患者靶向治疗持续时间将达到20个月以上。
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