肺癌新药阿法替尼又获新进展
http://yao.dxy.cn/article/139479?keywords=阿法替尼勃林格殷格翰公司近期宣布两项关于其肺癌药物 Giotrif®（阿法替尼 *）的新进展：首先，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）根据 LUX-Lung 8 试验获得利好的无进展生存期和总生存期数据，已接受阿法替尼用于治疗经一线化疗后疾病进展的晚期肺鳞状细胞癌患者的注册申请，同时，阿法替尼还通过了 FDA 的孤儿药认定 - 拟用于治疗罕见病的产品特有地位；此外，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）还公布了对更新的Giotrif®（阿法替尼 *）欧洲说明书的正面评价，根据添加的 III 期研究数据增强和扩大其疗效。
注册申请被接受
提交材料是基于 III 期 LUX-Lung 8 试验的数据，该试验在经以铂类为基础的一线化疗后疾病进展的肺晚期鳞状细胞癌患者中对 Giotrif® / Gilotrif®（阿法替尼）和 Tarceva®（厄洛替尼）进行了比较。试验数据表明，与使用厄洛替尼的患者人群相比，阿法替尼治疗患者的无进展生存期（PFS，主要终点）更长，癌症进展风险降低 19%，总生存期（OS，关键次要终点）更长，死亡风险降低 19%。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌病理类型，约占全部肺癌病例的 85% 以上。肺鳞状细胞癌发生于呼吸道壁层细胞，约占非小细胞肺癌病例中的 30%。肺鳞状细胞癌预后通常较差且生存期有限。确诊鳞状细胞癌后的总生存期中位数约为 1 年 。
勃林格殷格翰肿瘤治疗领域高级副总裁 Jörg Barth 博士评论道：「与美国和欧盟监管当局的合作标志着我们的工作步入一个新阶段，有望为预后极差的肺鳞状细胞癌患者提供一种新型口服治疗药物。对于勃林格殷格翰公司来说，前景令人鼓舞，我们将继续全心投入致力于改善和延长各类型肺癌患者的生命。」
欧洲说明书更新获正面评价
CHMP 的建议包含了来自于 LUX-Lung 3 和 6 试验的数据，这些数据表明，与标准化疗相比，接受 Giotrif® 一线治疗的最常见表皮生长因子受体突变（外显子 19 缺失： del19）肿瘤患者的生存期要长一年以上（总生存期：OS = 次要终点；无进展生存期：PFS = 主要终点）。
勃林格殷格翰实体肿瘤医学总监 Mehdi Shahidi 博士评论道：「欧洲说明书的此次更新巩固了 Giotrif®作为表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌患者靶向治疗的重要性，特别是那些存在最常见突变（del19）的肿瘤。迄今为止，Giotrif®是第一个也是唯一一个作为一线治疗用于此类患者可带来总生存期获益的靶向药物。」 肺鳞状细胞癌患者接受阿法替尼治疗后生存期优于特罗凯
1. LUX-Lung 8 试验数据表明，与特罗凯 ®（厄洛替尼）相比，阿法替尼可明显延缓肺鳞状细胞癌（SCC）患者的疾病进展（主要终点）并延长总生存期（关键的次要终点）1。
2. 研究发现，与厄洛替尼相比，阿法替尼可改善患者的生存结局，且不受肿瘤 EGFR 突变状态影响，表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择 2。
3. ECC 2015 所发表的进一步数据证实，在 LUX-Lung 8 试验中所观察到的阿法替尼的疗效还与患者报告结局的改善有关 3。
4. FDA 和 EMA 均已受理「阿法替尼用于治疗晚期肺鳞状细胞癌患者」的申请。
9 月 27 日，勃林格殷格翰公司在欧洲癌症大会（奥地利维也纳）上宣布，与厄洛替尼相比，LUX-Lung 8 试验的 III 期临床新数据进一步凸显阿法替尼 * 用于经治的肺鳞状细胞癌患者的治疗获益 2。试验数据表明，该患者人群接受阿法替尼治疗时的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）要优于接受厄洛替尼时的结果 2。
根据在 ECC 上所发表的一项新分析，接受阿法替尼治疗后观察到的患者生存结局改善并不受 EGFR 突变状态的影响 2。因此，在 LUX-Lung 8 试验中，与接受厄洛替尼治疗的患者相比，接受阿法替尼治疗的患者中有更多人报告了整体健康和生存质量的改善，以及一些肺癌相关症状的改善 3。
LUX-Lung 8 试验的研究者 Glen D. Goss 医学博士，加拿大渥太华大学渥太华医院癌症中心临床和转化研究主任评论道：「这些最新数据不仅表明与厄洛替尼相比，阿法替尼所带给肺鳞状细胞癌患者的获益，还表明阿法替尼是一种广泛有效的治疗选择，不仅限于存在 EGFR 突变的患者。我们知道，ErbB 受体调节异常在肺鳞状细胞癌的基本机制中发挥一定作用，且事实上阿法替尼靶向整个 ErbB 受体家族而不仅仅是 EGFR，因此可以为该患者人群提供额外的获益。」
阿法替尼是一种每日给药一次的口服靶向药物，通过不可逆阻断 ErbB 家族受体发挥作用。与其他靶向治疗不同（如厄洛替尼，是可逆的且专以 EGFR（ErbB1）为靶点），阿法替尼对整个 ErbB 受体家族进行持续、选择性的阻滞。LUX-Lung 8 III 期试验在含铂药物一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较阿法替尼与厄洛替尼。
试验数据表明在该患者人群中，与厄洛替尼治疗相比，阿法替尼治疗的 PFS 更佳，癌症进展风险降低 19%；且阿法替尼治疗的 OS 也更佳，患者死亡风险降低 19%1,2。经分析发现，试验中所观察到的阿法替尼组对于厄洛替尼的 PFS 和 OS 优势不受 EGFR 突变状态影响。
ECC 所发表的进一步数据证实，在 LUX-Lung 8 试验中所观察到的阿法替尼的疗效还与患者报告结局的改善有关 3。与厄洛替尼治疗组相比，阿法替尼治疗组有更多患者的整体健康相关的生存质量（36% vs 28%, p = 0.041）、咳嗽（43% vs 35%, p = 0.029）和呼吸困难（51% vs 44%, p = 0.061）得到改善 3。
在 LUX-Lung 8 试验中，两个治疗组的严重不良事件发生率相似，而某些副作用的发生率存在差异 1。与厄洛替尼组相比，阿法替尼组的严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发生率更高（3 级腹泻：10% vs 2%；3 级口腔炎：4% vs 0%）；而厄洛替尼组报告的严重皮疹 / 痤疮的发生率要高于阿法替尼组（3 级皮疹 / 痤疮：10% vs 6%）1。接受阿法替尼治疗的患者出现的腹泻是可以控制的 3。
勃林格殷格翰公司的实体瘤医务总监 Dr. Mehdi Shahidi 评论道：「我们很高兴在本年度的欧洲癌症大会（ECC）上展示这些数据，证实阿法替尼相对于厄洛替尼的优势，而且这种优势是普遍的，不仅限于罕见的表达 EGFR 突变的肺鳞状细胞癌患者。LUX-Lung 8 试验表明，与厄洛替尼治疗相比，阿法替尼治疗不仅可改善患者的生存结局，还会改善患者的生存质量。「阿法替尼用于治疗肺鳞状细胞癌」的申请正在接受 FDA 和 EMA 的审评，我们期望与监管机构一起合作，让这款众所期待的新药早日上市，造福患者。」
阿法替尼目前已在 60 多个国家获得批准，一线治疗特定类型的 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）（商品名 GIOTRIF® / GILOTRIF®）。根据 LUX-Lung 8 试验中积极的 PFS 和 OS 数据，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）近期均已受理「阿法替尼用于治疗一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者」的申请。阿法替尼还通过了 FDA 的孤儿药资格认定——用于治疗罕见病的产品资格认定。 阿法替尼可作为进展期肺鳞癌的二线治疗选择
http://oncol.dxy.cn/article/112341?keywords=阿法替尼
肺鳞癌一直缺乏有效的治疗手段。法国的 Soria 教授在 The Lancet Oncology 杂志上发表 LUX-Lung 8 研究，比较阿法替尼和厄洛替尼二线治疗进展期肺鳞癌的疗效，结果表明同厄洛替尼相比，阿法替尼明显改善无进展生存和总生存，同时安全性可控，使用方便，因此阿法替尼可作为进展期肺鳞癌的另一种治疗选择。
这是一项开放、III 期、非盲、随机对照试验，全世界共 23 个国家 183 个癌症中心参加。患者为成年 IIIB 或 IV 期肺鳞癌，至少接受 4 个周期含铂方案治疗后进展，随机接受阿法替尼 40 mg/ 天或厄洛替尼 150 mg/ 天治疗，直至疾病进展。按照亚洲和非亚洲分层。主要终点是无进展生存，次要终点是总生存。
共招募 795 例患者，398 例接受阿法替尼治疗，397 例接受厄洛替尼治疗。初次分析无进展生存（PFS）时的中位随访时间为 6.7 个月，阿法替尼组的 PFS 和总生存（OS）明显长于厄洛替尼组。二组的客观反应率没有明显差别，副反应事件相似，但阿法替尼组 3 级腹泻和口腔炎发生率更高，而厄洛替尼组的 3 级皮疹发生率更高。
LUX-Lung 8 研究是最大的前瞻性研究，比较 TKI 二线治疗肺鳞癌，现有数据表明试验达到了研究的主要终点和次要终点。阿法替尼是首个二线治疗肺鳞癌患者获益的 TKI 药物。虽然对中位 OS 的改善只有 1.1 个月，但是 12 个月和 18 个月的长期生存明显改善。
对肺鳞癌这种遗传学异常复杂、治疗特别困难的癌症，这种改善是很有意义的。阿法替尼可以中等程度改善客观反应率、疾病控制率、患者报告的结果以及疾病相关症状。副反应相似，副反应事件可预测且可控。
肺鳞癌中 EGFR 突变很少见（<5%），临床实践中不常规进行分子检测，所以此项研究中没有强制性要求检测 EGFR 突变，但对有分子检测结果的患者进行分析，EGFR 突变率只有 6%，阿法替尼和厄洛替尼组无显著差别，所以阿法替尼改善生存结果不可能与 EGFR 突变有关，结果的改善可能与阿法替尼更有力和更广谱的不可逆的 ErbB 阻滞有关。
ErbB 与肺鳞癌有关，高达 20% 肺鳞癌表达 HER2，约 5% 大量过表达，约 30% 肺鳞癌过度表达 HER3。研究肺鳞癌遗传学异常发现，HER2 异常 4%、HER3 异常 2%、ErbB 受体下游信号 KRAS 异常 3%、NRAS 异常 3%、BRAF 异常 4%、RASA1 异常 4%、NF 异常 11% 以及 NRG1 异常。推测阿法替尼能够失活肺鳞癌多个 ErbB 受体下游异常信号，机制可能是抑制二聚体化。
阿法替尼的安全性经过上市前和上市后的不断累积已得到良好确认，在本研究中其副作用与既往研究中的结果一致。最常见副作用是胃肠道和皮肤副反应，几乎没有患者因副反应而停止治疗。 ASCO2015：肺鳞癌二线治疗阿法替尼优于厄洛替尼
2015-05-14 19:55 来源：丁香园作者：mapei字体大小-|+
由 Jean-Charles Soria 等人参与的 LUX-LUNG 8（LL8）试验总体生存率（OS）数据将于 5 月 31 日上午 8 时 -11 时在 ASCO 会议肺癌 - 非小细胞转移专场口头汇报。
可供一线含铂化疗后出现进展的晚期肺鳞癌（SCC）患者选择的治疗方案相当有限。SCC 的病理学特征与 EGFR，HER2 及其下游通路的失调密切相关。LL8 试验旨在比较 SCC 患者一线含铂化疗进展后服用阿法替尼或厄洛替尼二线治疗的效果，该研究共纳入了 795 例 IIIB 或 IV 期 SCC 患者，1：1 随机分为两组，A 组（398 例）服用阿法替尼（40mg/d），E 组（395 例）服用厄洛替尼（150mg/d），直至进展。该研究首要终点为无进展生存期（PFS），重要次要终点为 OS，其他终点还包括了客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），患者结局和安全性。
LL8 试验最初结果分析表明在 A 组 PFS 更长。本次将汇报总体生存期（OS）和更新的 PFS 数据。A 组 OS 优于 E 组，A 组降低约 19% 的死亡风险，在第 6、12、18 月时两组 OS 显著差异（第 6 月 36.4%：54.6%，第 12 月 36.4% ：28.2%，第 18 月 22% ：14.4%）。A 组在 PFS（2.6 月 ：1.9 月）、ORR（5.5% ：2.8%）和 DCR（50.5% ：39.5%）等数据都优于 E 组。A 组生活质量（35.7% ： 28.3%）优于 E 组，但，咳嗽（43.4% ： 35.2%）和呼吸困难（51.3% ： 44.1%）等发生率 A 组要高于 E 组。两组三级不良反应（AE）差异甚小（A ：E57.1% ： 57.5%），A 组三或四级药物相关性腹泻（9.9%/0.5% ：2.3%/0.3%）、三级口腔溃疡（4.1% ：0%）发生率 E 组，但 E 组皮疹发生率高于 A 组（10.4% ：5.9%）。
阿法替尼二线治疗 SCC 显著改善患者 OS、PFS 和 DCR。阿法替尼二线治疗含铂一线化疗进展后的 SCC 患者疗效优于厄洛替尼。 如此看来，鳞癌可优先用阿法替尼，而不是特罗凯和易瑞沙
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